הנחיות לסקור שחפת לפני טיפול בתרופות ביולוגיות

השימוש בטיפולים ביולוגים במחלות דלקתיות אוטואימוניות הולך וגדל. מיליוני חולים בעולם טופלו עד כה בתכשירים אלה בהתוויות שונות כגון דלקת מפרקים שגרונתית, דלקת מפרקים פסוריאטית, דלקת חוליות מקשחת ועוד. קיימים מגוון רב של טיפולים הכוללים:

  • חוסמי αTNF – הקולטן המסיס (אנברל).
  • הנוגדנים המונוקלונלים – (יומירה, רמיקייד, רמסימה, סימזיה וסימפוני).
  • חוסמי הקולטן של IL-6 (אקטמרה וקבזרה(.
  • חוסם קו-סטימולציה בין תאים דנדריטים לתאי T – (אורנסיה).
  • חוסם תאי B – מבתרה.
  • בנוסף, התווספו לארסנל הטיפולי חוסמי IL17 (קוסנטיקס וטאלץ).
  • חוסם IL12-IL13 (סטלרה).

לטיפולים הביולוגים התווספו בשנים האחרונות תרופות מכוונות מטרה כגון מעכב פוספודיאסטרזה (אוטזלה) ומעכבי JAK (Janus Kinase) (קסלג'אנז, אולומיאנט ורינבוק).

בתחילת שנות ה 2000, השימוש בחוסמי αTNF נקשר במהרה להתפתחות של שחפת, לעיתים חוץ-ריאתית עם שיעורי תמותה גבוהים, לרוב עקב אִיקְטוּב של שחפת כמוסה.

יש לציין שבאופן בסיסי, חולי דלקת מפרקים שגרונתית הינם בעלי סיכון גבוה יותר לראקטיבציה של שחפת כמוסה אך סיכון זה אף עולה תחת טיפול ביולוגי . נראה כי הסיכון הגבוה ביותר ל אִיקְטוּב הינו תחת טיפול בחוסמי TNF וכנראה מעכבי JAK.

בקבוצת בחוסמי αTNF, נראה כי אִיקְטוּב של שחפת הינו גבוה יותר תחת טיפול בנוגדנים מונוקלונלים מאשר תחת הקולטן המסיס. מנגנון האִיקְטוּב הינו מורכב ומערב הפרעה ביצירת הגרנולומה הטיפוסית לשחפת עם תגובה חיסונית לא נאותה של המאחסן.

הערכה הינה כי הסיכוי לאִיקְטוּב שחפת כמוסה, ללא טיפול מקדים, הינו פי 17 מאשר באוכלוסייה הכללית ופי 4 מאשר השיעור בחולי דלקת מפרקים שגרונתית שאינם מטופלים בחוסמי TNF.

נראה כי הסיכון להתעוררות של שחפת תחת טיפולים ביולוגים אחרים הינו נמוך מאשר חוסמי TNF – נראה כי הסיכון נמוך יותר תחת טיפול בחוסמי IL6 וחוסם קו סטימולציה בין תאים דנדריטים ותאי T, חוסמי IL17 ו 12IL /23 , אך עדיין הסיכון מוגבר ועל כן מחייב סקור גם במקרים אלה. לעומת זאת, מתוך הטיפולים הביולוגים, הrituximab (מבתרה) אינו נקשר לסיכון מוגבר לאִיקְטוּב השחפת ועל פניו אינו מחייב סיקור של שחפת, כנ"ל לגבי apremilast (אוטזלה). לעומת זאת, השימוש במעכבי JAK בהחלט נקשר עם סיכון מוגבר להתעוררות השחפת.

מטרות המאמר הנוכחי הינן להגדיר את אוכלוסיית המטופלים החייבים לעבור סקור לשחפת, להציג את אסטרטגית הסקור ולבסוף לענות על השאלות הנפוצות העולות בסוגיה חשובה זו.

מי היא האוכלוסייה המטופלת המועמדת לסקור שחפת?

מתוך הנכתב לעיל, משתקף כי יש צורך לסיקור שחפת לפני כל הטיפולים הביולוגים למעט Rituximab (מבתרה), לפני מעכביJAK אך ניתן לדלג על הבדיקה לפני טיפול ב apremilast (אוטזלה).

מהן הנחיות האיגוד הישראלי לראומטולוגיה?

ב 2006 ו 2014, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה פרסם הנחיות לסיקור שחפת לפני טיפול ביולוגי.
קיימים שני תבחינים לסקור שחפת:

  1. תבחין טוברקולין (מנטו): בו מוזרקים חלקיקי שחפת תת עורית ונמדדת התגובה להזרקה כעבור 72 שעות. ההגדרה של תבחין חיובי הינה חיובי ≥ 10 מ"מ ושלילית <ל5 . נתייחס בהמשך למשמעות הבדיקה בין ל 5 ל 10. מגבלות תבחין הטוברקולין כוללות תוצאה חיובית עקב חשיפה למיקובקטריום שאינו שחפת או חיסון BCG הנהוג בחלק ממדינות העולם ותלות ברורה במבצע ובפרושן.
  2. תבחיני איגרה: בשנים האחרונות, פותחו תבחינים חדשים המבוססים על הפרשת אינטרפרון בעקבות חשיפה לאנטיגנים ספציפיים לשחפת (IGRA- (interferon gamma related assay.
    קיימים שני תבחינים: QuantiFERON®-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) והT-SPOT®.TB. מדובר בבדיקת דם פשוטה. יתרונם העיקרי של תבחיני איגרה הינו בספציפיות הבדיקה. בחלק קטן מן המקרים, הבדיקה אינה מספקת תשובה חד  משמעית. במקרים אלו, יש לחזור על התשובה או להיעזר בתבחין טוברקולין.

מטה-אנליזיס שכללה 38 מחקרים הראתה ספציפיות ורגישות גבוהה של תבחיני איגרה גם באוכלוסיית מדוכאי חיסון, נראה כי לתבחיני איגרה סגוליות ורגישות גבוהה יותר. מחקרים מסויימים הצביעו על כך שתבחיני איגרה מפחיתים את שיעורי תבחין טוברקולין החיוביים על רקע חיסון BCG או מיקובקטריום אטיפי בעוד שהוא עשוי לגלות מקרים שנמצאו שלילים בתבחין טוברקולין עקב אנרגיה על רקע דיכוי המערכת החיסונית.
בהתבסס על הנתונים שהובאו לעיל, האיגוד הישראלי לראומטולוגי עדכן ב 2014 את ההמלצות לסיקור שחפת תוך כדי התחשבות בתבחיני איגרה החדשים.

על פי הנחיות האיגוד, הסיקור כולל:

  1. ביצוע תבחין טוברקולין ) מנטו) או תבחין איגרה.
  2. שאלון גורמי סיכון.
  3. צילום חזה.

 

  1. תבחין טוברקולין ו\או איגרה (קוונטיפרון):
    1. תבחין איגרה חיובי – דורש טיפול לסקור שחפת \תבחין שלילי שולל שחפת כמוסה.
    2. תבחין טוברקולין:
      – ≥ 10 מ"מ נחשב לחיובי .
      – ≥ 5 מ"מ ו≤ 10 – יש לבצע תבחין איגרה. אם תבחין זה חיובי, יש
      לאבחן כשחפת כמוסה. אם תבחין איגרה שלילית, אין מדובר בשחפת
      כמוסה. אם תבחין האיגרה לא ניתן להגדרה, יש לפעול על פי תבחין
      הטוברקולין.
      – < 5 מ"מ: אם התבחין = 0, יש לחזור על הבדיקה כעבור שבוע.
  2. שאלון גורמי סיכון לשחפת:
    1. האם ארץ המוצא אנדמי לשחפת (ארצות אנדמיות עיקריות : אפריקה דרומית לסהרה, דרום אמריקה, דרום מזרח אסיה למעט יפן וכולל הפיליפינים, ברית המועצות לשעבר)?
    2. האם מישהו בסביבתך הקרובה אובחן כחולה שחפת בעבר או טופל כחולה שחפת?
    3. האם קיבלת המלצה לקבל טיפול אנטי שחפתי בעבר ?
  3. צילום בית החזה:
    מטרת הדימות היא איתור שחפת ישנה או פעילה. במידה ותמצא עדות לכך, יש לטפל בהתאם.
    במידה והשאלון לסקור השחפת או אם צ. החזה אינו תקין , יהיה צורך לטיפול כמו בשחפת כמוסה.

שאלות נפוצות וחשובות:

 

  1. אולי עדיף לבצע בדיקת איגרה מלכתחילה?

    באופן עקרוני, התשובה היא חיובית ואכן מדינות שונות כגון שוויץ וגרמניה ממליצות על תבחין איגרה כתבחין הראשון לסקור שחפת. אם התשובה חיובית או שלילית, אין צורך בבדיקה נוספת. אם התשובה אינה חד משמעית, ניתן להיעזר בתבחין מנטו. יחד עם זאת, הבדיקה אינה כלולה בסל ועל כן, ההנחיות הרשמיות מציבות את תבחין האיגרה ותבחין טוברקולין באותה רמת המלצה.

  2. אם המנטו הינו מעל ל15 מ"מ, האם יש טעם לבדוק תבחין איגרה?

    אם המנטו נעשה על ידי גורם מיומן ואם הוא מעל ל15 מ"מ, הוא נחשב לחיובי חד משמעית ועל כן אין מקום לתבחין איגרה ויש צורך בטיפול בשחפת כמוסה.

  3. האם סקור שחפת מונע התפתחות של שחפת תחת טיפול ביולוגי?

    התשובה היא חיובית בצורה חד משמעית . מחקרים הראו שסקור שחפת וטיפול בהתאם מונע באופן כמעט מוחלט אִיקְטוּב של השחפת.

  4. האם יש צורך לחזור על סקור שחפת שנה אחרי הטיפול הביולוגי או לפני הטיפול הביולוגי הבא?

    בישראל, אין צורך לחזור על הסקור שחפת אחרי תקופה של טיפול ביולוגי או לפני טיפול ביולוגי נוסף. זאת משום שמדינה ישראל הינה ארץ עם שיעור נמוך מאד של שחפת וסיכוני ההדבקה נמוכים מאד. על כן , אם לא מתפתחים תסמיני שחפת, אין כל צורך לחזור על הבדיקה.

  5. במידה והסקור חיובי, מה הטיפול ומתי אפשר להתחיל טיפול ביולוגי?

    במידה והסקור חיובי, יש צורך בטיפול אנטיביוטי בריפאמפין במשך 4 חודשים או איזוניאזיד במשך 9 חודשים. ניתן להתחיל את הטיפול הביולוגי כחודש אחרי תחילת הטיפול האנטיביוטי.

References:

  1. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345(15):1098–104.
  2. Harris J, Keane J. How tumor necrosis factor blockers interfere with tuberculosis immunity. Clin Exp Immunol. 2010 Jul 1;161(1):1-9.
  3. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gomez E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52(6):1766–72.
  4. Balbir-Gurman A, Lidgi M, Elkayam O. Update of the guidelines of the Israeli Association of Rheumatology for the prevention of tuberculosis in patients treated with TNF-alpha blockers. Harefuah. 2014 Jun;153(6):359-61
  5. Greenberg JD, Reddy SM, Schloss SG, Kurucz OS, Bartlett SJ,Abramson SB, et al. Comparison of an in vitro tuberculosis interferon-gamma assay with delayed-type hypersensitivity testing for detection of latent Mycobacterium tuberculosis: a pilot study in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:770-5
  6. Martin J, Walsh C, Gibbs A, McDonnell T, Fearon U, Keane J, et al. Comparison of interferon-gamma release assays and conventional screening tests before tumour necrosis factor-alpha blockade in patients with inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis2010;69:181-5.
  7. Beglinger C, Dudler J, Mottet C, et al. Screening for tuberculosis infection before the initiation of an anti-TNF-alpha therapy. Swiss Med Wkly 2007; 137: 620–622.