כיבים איסכמיים באצבעות הינם נפוצים במטופלי סקלרודרמה, ומופיעים בכחצי מהמטופלים במהלך מחלתם (2). הכיבים נובעים מנזק לכלי דם, וגורמים לכאב משמעותי, פגיעה בתפקוד, וירידה באיכות חיים (3). למרות אפשרויות שונות של תרופות זמינות, כיבים כרוניים או חוזרים מופיעים בכ-50% מהמקרים (4).

Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) הינו רגולטור (בקר) חשוב בתפקוד תאים במערכת החיסון הנקראים נויטרופילים (5), אשר אחראים על הגנה מפני זיהומים אך גם על ריפוי רקמה דרך יצירת כלי דם חדשים, שגשוג תאים ותיקון נזק (6). בנוסף, G-CSF מעודד את נדידתם של תאים מזנכימליים (mesenchymal stem cells) ממח העצם לרקמות הפריפריות בגוף, ולתאים אלו יכולות תיקון רקמה ויצירת כלי דם חדשים (7-8).
במחקר איטלקי שפורסם ב-2006 (9) הודגמה יעילות טיפול ב-G-CSF במטופלי סקלרודרמה אשר סבלו מכיבים כרוניים ברגליים, כמחציתם עם זיהום כרוני. המחקר הדגים ריפוי של הכיבים, ירידה בכאב ושיפור באיכות החיים עם הטיפול.

במחלקה הראומטולוגית במרכז הרפואי בבני ציון, בוצע מחקר שכלל מעקב בן שנה אחר עשרה מטופלי סקלרודרמה אשר סבלו מכיבים כרוניים באצבעות הידיים, העמידים לטיפול הסטנדרטי המקסימלי בתרופות מרחיבות כלי דם כולל prostacyclin analogue ("אילומדין"), endothelin receptor antagonist ("טרקליר") ו-PDE5 inhibitor ("סליידר"). המטופלים קיבלו טיפול בשלוש זריקות G-CSF במשך שלושה ימים עוקבים תוך כדי אשפוז, עם ניטור קפדני של מצבם הקליני וספירת דם.

מאפייני המטופלים

מתוך עשרה מטופלים אשר השתתפו במחקר, תשע היו נשים, והגיל הממוצע היה 53.5 שנים. משך מחלת סקלרודרמה היה בממוצע 15 שנים. 50% מהמטופלים סבלו מתת- סוג של סקלרודרמה דיפוזית. 80% סבלו מכיבים כרוניים באצבעות הידיים, ו-20% סבלו מכיבים חוזרים למרות הטיפול. משך התקופה בה סבלו מכיבים עד הטיפול היה בממוצע 4.7 חודשים.

תגובות לטיפול

התגובה לטיפול היתה טובה באופן משמעותי ומובהק, עם החלמה מלאה של הכיבים ב-80% מהמקרים, והישנות לאורך מעקב של שנה ב-20% מהמקרים בלבד. הזמן הממוצע להחלמה היה חודש וחצי. מספר הכיבים הממוצע פחת מ2.2 בבסיס לפני הטיפול, ל-0.5 לאחר שלושה חודשים. מדד מתוקף של חומרת כיבים איסכמיים הנקרא DUCAS (10), הכולל נתונים על כאב, צורך באנטיביוטיקה, בפרוצדורות פולשניות או באשפוזים, פחת גם כן באופן משמעותי עם הטיפול.

תופעות לוואי

לא נצפו תופעות לוואי לטיפול במהלך המחקר. נצפתה עליה אסימפטומטית וחולפת בתאי דם לבנים בספירת הדם ללא השפעה קלינית, וללא התלקחות מחלת סקלרודרמה.

לסיכום,

תוצאות חיוביות אלו מעידות על תגובה טובה ל-G-CSF במטופלי סקלרודרמה הסובלים מכיבים איסכמיים כרוניים ועמידים באצבעות הידיים.

ממשיכים למחקר בינלאומי מורחב

לאור הממצאים המבטיחים הללו, עומד להתבצע במוסדנו מחקר בינלאומי, רנדומלי ומבוקר, בשיתוף פעולה עם מרכזים מובילים בתחום באיטליה ובאנגליה, על הטיפול ב-G-CSF בכיבים איסכמיים במטופלי סקלרודרמה.

רשימת מקורות:

1. Keret S, Slobodin G, Awisat A, Kaly L, Rosner I, Rozenbaum M, Boulman N, Shouval A, Rimar D. G- CSF treatment for refractory digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine. 2022 Jul;89(4):105348. doi: 10.1016/j.jbspin.2022.105348. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35066186.

2.Mouthon L, Mestre-Stanislas C, Bérezné A, et al. Impact of digital ulcers on disability and health-related quality of life in systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic diseases 2010; 69:214-217.

3. Hughes M, Pauling JD. Exploring the patient experience of digital ulcers in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(5):888-894.
4. Matucci-Cerinic M, Krieg T, Guillevin L, et al. Elucidating the burden of recurrent and chronic digital ulcers in systemic sclerosis: long-term results from the DUO Registry. Ann Rheum Dis. 2016;75(10):1770-1776.
5. Roberts AW. G-CSF: a key regulator of neutrophil production, but that's not all! Growth Factors. 2005;23(1):33-41.
6. Phillipson M, Kubes P. The Healing Power of Neutrophils. Trends Immunol. 2019;40(7):635-647.

7.Zhang C, Zhang X, Chen XH. Granulocyte-colony stimulating factor-mobilized mesenchymal stem cells: A new resource for rapid engraftment in hematopoietic stem cell transplantation. Med Hypotheses. 2011;76(2):241-3.

8. Del Papa, N., Di Luca, G., Andracco, R. et al. Regional grafting of autologous adipose tissue is effective in inducing prompt healing of indolent digital ulcers in patients with systemic sclerosis: results of a monocentric randomized controlled study. Arthritis Res Ther. 2019; 21, 7.
9. Giuggioli D, Magistro R, Colaci M, Franciosi U, Caruso A, Ferri C. The treatment of skin ulcers in systemic sclerosis: use of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in 26 patients. Reumatismo. 2006;58(1):26-30.
10. Bruni C, Ngcozana T, Braschi F, Pucci T, Matucci-Cerinic M. Preliminary Validation of the Digital Ulcer Clinical Assessment Score in Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2019 Jun;46(6):603-608